在线反馈控制

结晶学科因其涉及的物质多样性以及过程传热、传质的复杂性，使其在过程设计与控制和产品优化等方面仍有较大挑战。随着科技的进步以及人们对结晶过程更加科学合理的认识，结晶科学已经从最初的质量源于监测（Quality by Testing, QbT）过渡到了质量源于设计（Quality by Desigh, QbD），而未来过程和产品质量的优化将依赖于在线过程控制（Quality by Control, QbC）。在线过程控制集成了实时过程的监测，有效数据（溶液浓度、晶体形貌、晶型、粒度等）的挖掘以及过程控制策略和模型的开发，对控制产品质量，提升过程效率具有重要的意义。

本课题组拥有结晶领域最先进的过程分析仪器，集成多种过程分析手段，实现结晶过程实时在线监测，有效数据挖掘，过程物理和数学模型的构建及过程反馈控制的目标。实现在微观、介观和宏观三个不同尺度下对结晶过程及产品的设计和控制，达到质量源于控制的策略。现已通过在线过程分析及控制，揭示了多个复杂物系成核和生长规律，解决了众多企业的技术难题，引领着结晶行业的科学和技术革新。

溶液结晶过程在线反馈控制

连续结晶

结晶是医药、农药及精细化工产品分离、提纯的一种重要的单元操作，现阶段大部分采用间歇釜式结晶进行操作，在生产效率、能耗、晶体产品质量、稳定性及过程控制方面具有很大的提升空间。连续结晶过程则可以实现实时监测稳态操作下的过程参数及产品质量，消除间歇过程中的批间差异。在提升过程和产品稳定性、过程效率以及过程放大等方面具有显著的优点。连续结晶是发展高效、集成的连续制造、智能制造的发展趋势。

本课题组一直致力于连续结晶的基础及应用研究。结合流体力学CFD理论计算和结晶过程粒数衡算的过程模拟，开展了晶体形貌、晶体粒度分布以及结晶过程收率的研究。特别对药物和无机盐的连续结晶过程、连续球形结晶、粒度分布预测、连续手性结晶等关键技术以及新型结晶设备设计进行了研发及应用。

连续结晶流程示意图

计算流体力学

计算流体力学(Computational Fluid Dynamics)作为目前拥有普遍应用的学科，是建立在流体动力学、数值计算方法和计算机技术上的交叉学科。其可以模拟复杂条件下的流体流动过程，为机理研究提供便利。其基本求解过程是先建立流动的基本控制方程（包括了质量守恒方程，动量守恒方程，能量守恒方程），然后对建立的偏微分方程离散再求解。

计算流体力学模拟辅助结晶的研究主要集中在三个方面：工业放大、机理研究、模拟仿真。工业放大是计算流体力学最普遍的应用，通过模拟计算，对实验室规模的结晶器和工业结晶器进行流场相似、温度场相似比较研究等，以完成工业结晶器的设计。传统的机理研究方法测得的数据都是表观数据，在计算流体力学的辅助下，可以得到一些本征数据。这些数据可以帮助建立更可靠的机理模型。另一方面，一些流场数据也会影响结晶动力学，通过计算流体力学的辅助，能更轻易的找到关键参数。计算流体力学的模拟仿真则关注于预测产品性能（如粒度分布、长径比分布等）随外部参数变化的情况。比如通过求解与计算流体力学耦合的粒数衡算方程来求取产品粒度分布，或是通过求解固-液多相流、结合离散元法模拟颗粒在结晶器中的悬浮情况。

结晶釜内流场分布示意图和模拟停留时间对粒径影响

结晶过程放大与智能结晶设备开发

      国际工业结晶界普遍认为，结晶是最难放大的化工单元操作，其混合流场多变、相间传质复杂，具有多目标、非线性、强滞后、强耦合等特点。微、介观混合和流场分布会显著地影响着传递、传质过程及过饱和度的产生，进而影响着晶体的成核与生长过程和产品质量属性，导致过程放大效应显著。此外，传统工业结晶过程还存在过程控制困难，难以实现在线监测调控。因此，简单的线性放大无法满足生产要求，传统的工业结晶设备无法实现产品质量控制。目前，结晶工艺放大及智能化装备开发仍然是一个行业共性难题，而我国的结晶装备整体比较落后，亟需转型升级。

      针对以上这些难题，本团队从流场耦合的粒数衡算（Population Balance Equations，PBE）模型出发，应用开发过程在线分析控制工具，揭示微、介观混合对晶体成核、生长和相转化的影响规律，结合不同工业结晶过程特点，建立工业结晶过程的产品质量优化模型与工程放大模型，进行工艺流程及装置的工程放大，开发计算机辅助控制与操作软件包，实现安全、自动化的工业结晶生产，保证晶体产品质量的稳定性。同时开发、设计与制造新型智能化结晶装备及核心导流元件，实现所需的最佳操作时间表智能化控制以及最佳流体力学状态、温度场分布、密度场分布与过饱和度场分布，真正实现从实验室小试实验到产业化的一步万倍放大。

结晶装置放大设计及高效导流原件加工过程