多晶型研究

多晶型是指一种物质由于分子在晶格中的构象或排列方式不同而形成 2 种或 2 种以上不同结晶形态的现象，包括堆积多晶型和构象多晶型。对于小分子药物来说，多晶型现象普遍存在，大约1/3的有机化合物和80%的市售药物在实验可用条件下表现了多晶型，不同的晶型往往具有不同的理化性质，如晶体形貌、熔点、机械性能、吸湿性、溶解度和稳定性等。因此，开发“正确”的晶型、并对其进行精准调控对目标产品的成功生产是非常重要的。

本课题组通过系统的多晶型筛选策略，包括溶液结晶法如混悬、挥发和冷却等，以及固相结晶法如升华结晶、熔融结晶和加热转晶等，对物质的多晶型现象进行研究，以期获得全面的晶型分布结果。此外，通过分子结构及晶体结构分析，结合分子模拟预测手段，对模型物质进行个性化研究，对其结晶过程中所涉及的分子间相互作用进行计算，从而短期高效获得目标晶型。除传统结晶方法外，课题组也在开发诸多新型结晶方法，如模板法结晶、受限结晶、超声诱导结晶、微流体结晶、离子液体结晶等，以得到常规结晶方法无法获得的晶型。

    多晶型制备和稳定性

晶习工程

晶体因物系、结晶环境不同而形态各异，有针状、多边形片状、枝状、多面体、球形等。工业生产根据需要对晶体形貌有不同的要求。晶习工程指通过对物质结构、结晶条件和环境（如溶剂、媒晶剂）的研究和设计实现对产品晶习和粒度分布的调控。晶习和粒度分布直接关系到产品性质（如稳定性、流动性、堆密度、溶解速度及药物的生物利用度）和后处理过程（如过滤、洗涤、干燥、碎化及制剂）。

 本课题组以药物、氨基酸、维生素、矿物质、食品添加剂等多种物系为研究模型，结合成像技术、粒子大小与分布检测技术、过程模拟技术和分子模拟技术获取图像和粒度分布信息，考察不同参数影响下的结晶过程，并建立结晶动力学模型，同时从分子动力学角度研究和预测媒晶剂对晶体分子自组装过程的影响。实现分子、产品和机理的系统研究，发现共性规律和特异性作用，高效调控晶体产品形态。

         媒晶剂调控晶体形貌和粒度

粒子工程

粒子工程的研究范围包括：颗粒及其相关聚结体的粒度、形态、力学特性、组成在材料性能和功能上的关系；粒子与粒子、粒子与环境之间的相互作用；粒子堆积、破碎、流动、渗透等行为；粒子系统研究等。本课题组一直致力于利用DEM（离散单元法）模拟粒子堆积过程，结合相关模型预测粒子流动性、堆密度等，在结晶过程中考察关键结晶技术参数对颗粒性能的影响并以此调控粉体的粒度分布、流动性以及堆密度等。

         利用DEM模拟预测晶体粒子的结块过程，实现对晶体关键指标的设计

球形结晶

球形晶体的优势在于出色的物理化学性质（溶解度、溶解速率、生物利用度、稳定性等）及微观性质（堆密度、流动性、可压缩性等），在压片工艺中可以直接跳过造粒及后续干燥步骤，实现直接压片。由于片剂是最常用的剂型，在口服给药系统中， 50%以片剂形式存在，而药品制剂生产中则要占到70%，因此球晶直接压片的突出优势应用潜力巨大，前景可观。同时，球形晶体在其他单元操作，比如过滤、干燥等方面也存在优势，甚至可以保持晶体的晶型与稳定性，还可掩盖药物的苦味，易于与其他药物粉末混合，从而提高药物的生物利用度。但需要指出的是，在制备球形晶体时，存在诸多攻关难点：选择易于成球的溶剂、选择特殊工艺条件等，都明显困难于正常结晶工艺研发。

本课题组利用球形晶体技术，目前已成功开发了头孢噻肟钠、氯吡格雷硫酸氢盐、碳酸锂等物质的球形结晶工艺，得到的球形产品在流动性、可压缩性和稳定性方面均明显优于常规形态晶体。本课题组还致力于开发研究新型球形晶体机理，设计制备表面光滑、高硬度、高圆度的球形晶体。除了具备更加优良的流动性，还兼具高堆密度、抗结块等优势，可显著提高无机盐类物质的物理化学特性；同时，其制备过程普遍采用单一绿色溶剂，条件温和，实现清洁生产，克服了常见球形晶体制备中的混合溶剂、极端结晶条件等弊端。因而该技术工业成本低、绿色化、产品性能独特，有望提高该类物质的市场竞争力。

    典型的球形晶体形成机理示意图，(a) 球形聚结，(b) 球晶生长